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1月27日，诺和诺德旗下司美格鲁肽片获国家药品监督管理局批准上市，这是国内首个获批上市的口服GLP-1受体激动剂。

题材介绍：

一、减肥药发展的驱动因素

1、肥胖已经成为社会关注的重要健康问题

肥胖是体内脂肪过多的一种慢性疾病。国内外通常用体质指”(BMI) (体重 (kg) /身高2(m2) 这个指标定义超重或者肥胖。WHO将BMI225定义为超重，BMI230定义为肥胖在中国，通常将BMI224定义为超重，BMI228定义为肥胖。

根据国际糖尿病联合会以及中国糖尿病学会的建议，使用腰围 (cm) 来诊断中心性肥胖，通常男性腰围290cm即可诊断为中心性肥胖，女性腰围280cm或85cm即可被诊断为中心性肥胖。

从肥胖的成因上看，除了遗传因素外，随着社会、经济的快速发展，人们的行为发生变化构成肥胖的重要诱因。2022年中国网民健康体重调查中，体重超重原因TOP5包括: 生活作息习惯 (48.8%) 、喜甜食/油炸食品 (47.3%) 、暴饮暴食 (36.6%) 、三餐不定(35.5%)和内分泌失调 (27.9%) 。

各种食物供给的丰富、快餐文化的兴起、零食饮料的诱惑，生物钟的紊乱、心理压力增大带来的“报复性进食”，以及工作机械化和自动化带来的体力劳动减少、机动车出行增多、家务劳动减少、电子产品的盛行带来的久坐少动的生活方式等各种因素叠加，使得中国乃至全世界的人群的能量代谢天平存在失衡的风险，肥胖成为一类值得社会关注的健康问题。

2、肥胖率持续上升，药物减重大势所趋

1）国内超重/肥胖率呈上升趋势，超重/肥胖人数不断增加

根据LancetDiabetesEndocrinol.国内成人超重/肥胖率持续增加，2019年中国成人的超重和肥胖率分别为34.3%和16.4%;预计至2030年，中国成人超重/肥胖合并患病率将达到65.3%。

2）肥胖导致多种慢性病风险增加，减肥药物受到重视

肥胖会增加心血管疾病、糖尿病、血脂异常、卒中、部分肿瘤等多种慢性病的风险，逐渐受到重视。

3、全球肥胖治疗市场渗透率仍有较大提升空间，为现有药物的技术迭代提供空间

全球肥胖患者高发，根据诺和诺德公告，全球大约有6.5亿人群受到肥胖的困扰，其中仅有10%的人会寻求治疗，约2%的人（1300万人）会使用减肥药。

从这一数据来看，全球肥胖治疗市场的渗透率较低，仍存在着大量未被激活的临床需求，在吸引后来者加入竞争的同时，也为现有药物技术上的迭代，以进一步释放需求提出了要求。

二、GLP-1已成为主流减肥药

1、减肥药获批历史梳理

目前美国市场现存5款获批减肥药物，中国市场现存3款。1999-2001年的3年内，奥利司他在中美两国相继获批；2012-2014年美国先后批准芬特明/托吡酯复方制剂等三种新药；

2021年司美格鲁肽减重适应症在美国获批，2023年利拉鲁肽减重适应症、贝那鲁肽在国内获批，诺和诺德旗下的司美格鲁肽注射液处于上市申请中，能够发现，中美市场现存的减肥药物来源于三次集中获批，每次间隔10年左右，体现出技术突破成为新药上市的核心驱动。

2024年1月27日，诺和诺德旗下司美格鲁肽片获国家药品监督管理局批准上市，这是国内首个获批上市的口服GLP-1受体激动剂。

2、GLP-1R是减肥药物主流研发靶点

目前的减肥药物主要是围绕抑制胃肠道吸收、抑制脂肪合成、增加能量消耗、抑制食欲等机制进行药物研发。减肥药物靶点涉及胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）、促胰岛素多肽受体（GIPR）、人胰高血糖素受体（GCGR）和成纤维细胞生长因子-21（FGF21）等，其中GLP-1R是减肥药物主流研发靶点。

3、减肥药主要市场份额主要被利拉鲁肽与司美格鲁肽占据

目前全球获批的GLP-1R新药主要用于治疗2型糖尿病，其中利拉鲁肽、司美格鲁肽因不良反应较小和减重效果较好被开发用于肥胖症治疗。

根据诺和诺德2023年一季报，截至2023年2月利拉鲁肽和司美格鲁肽已经占据全球抗肥胖药物89%市场份额。

相比其他减肥药物，GLP-1RR 类减肥药的优势在于：

1）安全性较高，心血管、神经系统等严重副作用逐步去除

1950-1960年代以前，绵羊甲状腺提取物等有一定减重功效的化学成分因致死性副作用、快速退出市场；1970-2000年代，芬氟拉明、安菲他明等减肥药物先后获得FDA批准，但因心血管或神经系统副作用，也逐渐被市场淘汰。

值得注意的是，医药和临床诊断技术的进步，加速了药物副作用的识别和归因，中美等药物严监管的国家对强副作用的药物通常采取禁产禁售措施，因而获批时间从前至后的芬氟拉明、安菲他明、麻黄碱、西布曲明、利莫那班的生命周期分别为24年、24年、约20年、13年、2年，呈大幅缩短态势。

GLP-1相关产品利拉鲁肽和司美格鲁肽或有助于降低超重肥胖群体的心血管疾病风险，安全性优势进一步凸显。利拉鲁肽和司美格鲁肽原为糖尿病患者的降糖药；

根据专门研究利拉鲁肽对心血管的影响程度的国际权威试验LEADER于2016年得出的试验数据，利拉鲁肽用药组的Ⅱ型糖尿病患者的心血管疾病风险相较安慰剂组降低了12%-17%；

同年，LEADER试验带头人StevenP.Marso亦发布了针对司美格鲁肽的试验数据，显示司美格鲁肽用药组的Ⅱ型糖尿病患者的心血管疾病风险相较安慰剂组降低了23%-33%。

由于两种药物在保持有效成分不变的基础上，可通过不同剂量配比来延拓至减重适应症，因此对比以往因心血管副作用退出市场的减肥药物，二者的安全性优势进一步凸显。

2）药物有效性提升

利拉鲁肽和司美格鲁肽在抑制食欲中枢的基础上，叠加了延缓胃内食物排空的机制。纳曲酮/安非他酮复方制剂、芬特明/托吡酯复方制剂等传统减肥药的主要作用机制为抑制进食中枢，而利拉鲁肽和司美格鲁肽在此基础上，通过抑制胃肠蠕动、减少胃酸分泌，延缓胃内食物排空，进而降低食物吸收和转化速度，提升药效。

详细的作用机理为：利拉鲁肽和司美格鲁肽均为人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，GLP-1是由人体自身肠道L细胞产生的激素，其受体广泛分布于全身重要脏器，接受GLP-1后产生不同的效果。

其中与减重相关的GLP-1受体分布于大脑和胃肠道中，其接受GLP-1后分别产生食欲下降及抑制神经中枢的奖赏行为机制、以及减缓胃肠蠕动的效果。GLP-1类似物与人体自产GLP-1因极高的生物序列同源度，因而作用效果相近。

但由于人体自产GLP-1的半衰期较短且浓度较低，难以实现持续、高效的减重机制。人体自身GLP-1在分泌后1-2min内即被体内的DPP-4酶分解，作用时间极短；同时自身GLP-1只能达到生理级浓度，即实现血糖控制的主要功能所需的浓度，效果不足。

因而需要GLP-1受体激动剂来“代行”GLP-1的功能，技术关键突破口则在于延长其半衰期以及增大其浓度，由此产生两种技术路径，包括：

（1）进行结构修饰产生GLP1类似物（例如利拉鲁肽和司美格鲁肽），避免被体内DPP-4酶分解，延长半衰期至13小时（利拉鲁肽）甚至7天（司美格鲁肽），且可以提升至药理级浓度；

（2）抑制DPP4酶的活性，仅能一定程度上改善GLP-1半衰期太短的问题，而不能解决低浓度问题。

因此，GLP-1受体激动剂的减重效果明显优于DPP-4酶抑制剂。对比利拉鲁肽和DPP4酶抑制剂代表性药物西格列汀的减重效果，用药26周后，100mg西格列汀组仅减重0.83kg，而1.2mg利拉鲁肽组减重2.71kg，1.8mg利拉鲁肽组减重3.29kg，虽此数据以Ⅱ型糖尿病患者为样本，但降糖药和减肥药的起效成分一致，故仍有一定参考价值。

3.0mg建议用药量下利拉鲁肽减重百分比可达9%左右，2.4mg建议用药量下司美格鲁肽减重百分比可达16%左右，横向对比来看，药效亦位居前列。

固定用药时间1年左右，司美格鲁肽剔除安慰剂效应后可实现约12.5%的减重百分比，药效高居榜首；若未剔除安慰剂效应，则其减重百分比约15.6%，粗略相当于体重100kg的患者服药1年后减重15.6kg。

利拉鲁肽用药52周后减重百分比约9.1%，剔除安慰剂效应，其药效亦优于奥利司他与氯卡色林。

4、GLP-1R靶点潜力大，药物向蓝海领域不断发展

GLP-1R相关激动剂药物适应症也从降血糖/减重逐渐向慢性肾病、NASH、阿尔茨海默症等蓝海领域快速推进，看好以上大量未满足需求领域临床不断突破下，GLP-1R激动剂市场空间和CDMO需求的增长弹性。

三、GLP-1减肥药升级趋势

1、长效化/优效化

长效化发展趋势：日用利拉鲁肽-周用司美格鲁肽-月用AMG133

日注射利拉鲁肽（2014年FDA批准肥胖适应症上市）：诺和诺德开发的GLP-1类似物，通过谷氨酸在第26位赖氨酸Ɛ氨基经酰化连接含16个碳的脂肪酸侧链，修饰后具有较高稳定性，可每日一次皮下注射。

周注射司美格鲁肽（2021年FDA批准肥胖适应症上市）：在利拉鲁肽基础上，赖氨酸侧链上增加了两个羟乙基乙二胺，并把棕榈酸换成了十八烷二酸，将第8位丙氨酸换成了2-氨基异丁酸。可每周注射1次。

月注射AMG133（临床II期）：安进开发的抗体多肽偶联药物，在抑制GIPR的单克隆抗体上偶联了GLP-1类似物，可以在激活GLP-1受体的同时抑制GIPR的活性，从而调节与肥胖症和代谢失调相关的多个信号通路。

1）减重效果方面，司美格鲁肽的减重效果显著优于利拉鲁肽

根据公司官网，司美格鲁肽与利拉鲁肽的头对头临床试验研究数据，在平均基线体重为104.5kg肥胖患者中，经过68周治疗后，司美格鲁肽患者的平均体重下降17.1%，显著优于利拉鲁肽组患者体重下降6.6%。

2）市场销售方面，司美格鲁肽减重适应症年销售额快速增长

根据诺和诺德2022年年报，2022年司美格鲁肽销售额达109亿美元，同比增长约75%，成为全球首个年销售额破百亿的GLP-1R类药物。其中减重适应症年销售额8.8亿美元，同比增长约586%，市场潜力巨大，仍有望延续快速放量趋势。

2、剂型便捷化，从注射到口服

1）口服司美格鲁肽：首个口服GLP-1受体激动剂

2019年9月，口服司美格鲁肽获批，成为全球批准的首个口服GLP-1受体激动剂药物。口服司美格鲁肽使用N-[(2-羟基苯甲酰)胺基)]辛酸钠(SNAC)与生物药物非共价结合，通过加强肠上皮细胞膜的流动性和药物及载体的跨膜运输，增加药物在胃肠道的吸收。

但由于SNAC为小肠吸收促进剂，口服司美格鲁肽的生物利用度较低，导致口服剂量比注射剂量大得多，催生更大API需求。

2）减重效果媲美注射剂型，依从性更高：

根据OASIS1试验数据，接受口服司美格鲁肽50mg治疗的患者在68周时体重降幅达到17.4%，而安慰剂组患者的体重降幅为1.8%，与STEP1试验中注射2.4mg Wegovy肥胖患者的减重效果相当。且口服制剂依从性更高，市场前景值得关注。

3、多肽VS小分子口服药

针对肥胖及糖尿病等慢性病，若能口服将获巨大优势，目前GLP-1类口服药物研发从成分类型上分类，能够分成小分子和多肽两类：

1）多肽类药物

口服生物利用度高，对于肥胖、糖尿病等慢性病患者而言口服给药的方式能够大大提高依从性，小分子药物的生产成本远低于生物技术品，生产工艺相对成熟。

小分子GLP-1需要在安全性方面做的更好，多肽通常是起源于内源性物质，也就是生物体本身产生的分子，例如胰高血糖素，所以安全性相对可控。

从全球研发来看，多肽管线产品未能通过临床1期研究的情况极为罕见。而小分子药物通常从头设计，在人体内容易产生何种反应不得而知。

2023年6月24日，礼来制药在ADA会议上公布了Orforglipron肥胖适应症Ⅱ期临床结果，36周时，Orforglipron最高剂量组（45mg)减重14.7%。

目前，Orforglipron肥胖适应症已处于临床Ⅲ期。Danuglipron & Lotiglipron为辉瑞研发的两款小分子口服药，其中Danuglipron需要每天两次口服给药，已处于临床Ⅱ期。

根据2022年EASD年会辉瑞公布数据，Danuglipron在2型糖尿病临床上有显著的降糖减重效果，单就减重效果看，Danuglipron120mgBID治疗16周后，可显著降低受试者体重4.6%。

Lotiglipron只需每天口服一次，然而由于在临床研究中发现患者转氨酶升高，6月26日辉瑞宣告将暂停Lotiglipron管线开发，专注于开发Danuglipron。

Danuglipron在1400人临床中尚未发现转氨酶升高，但小分子口服药更大样本的安全性数据仍需重点关注，这可能是小分子口服药未来能否成功突围的关键因素。

4、多靶点，追求优效化

1）GLP-1R单靶点赛道百舸争流

GLP-1R单靶点国产新药方面仁会生物、先为达、恒瑞医药、石药集团等均有布局，仿制药方面华东医药、双鹭药业、万邦医药等均布局利拉鲁肽仿制药。

2）以GLP-1R为基础的双靶点/多靶点药物潜力大

伴随单靶点GLP-1重磅产品陆续上市、专利到期，以GLP-1R为基础的双靶点和多靶点药物在减重领域逐渐火热，包括GLP-1R/GCGR、GLP-1R/GIPR、GIPR/GLP-1R/GCGR等。

全球来看，礼来替尔泊肽已经进入NDA阶段；retatrutide，信达Mazdutide，诺和诺德CagriSema已经进入临床III期。从已公布临床结果横向比较，双靶点药物具有更优减重效果（非头对头比较），潜力较大。

3）替尔泊肽GLP-1R/GIPR双靶点药物

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是一种42个氨基酸的肽，由主要位于小肠近端的肠K细胞产生并释放。与GLP-1类似，GIP在营养摄入后分泌，通过激活胰腺β细胞中的同源GIP受体（GIPR），增强餐后胰岛素分泌。

临床前研究表明，下丘脑中GIPR+神经元的中枢遗传激活可以减少食物摄入并促进体重减轻，替尔泊肽是礼来研发的每周注射一次的GLP-1R/GIPR双受体激动剂，可有效激活人体内的GLP和GIP受体，同时减少食物摄入并增加能量消耗从而降低体重。

根据SURMOUNT-1（非糖尿病成年患者）临床结果，与安慰剂（2.4%，2kg）相比，72周时，Tirzepatide受试者平均体重降低了16.0%（5mg组,16kg）、21.4%（10mg组,22kg）和22.5%（15mg组,24kg），减重效果优异。

4）Mazdutide（IBI362）GLP-1R/GCGR双靶点激动剂

胃泌酸调节素（OXM）是一种肽类激素，在餐后状态下从肠道释放，激活胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR），可产生减少食物摄入，增加能量消耗的作用。

mazdutide的作用被认为是通过GLP-1R和GCGR的结合和激活介导的，与OXM具有相似作用机制，因此预计其可以改善葡萄糖耐量并减轻体重。

除了GLP-1R激动剂具有的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用外，mazdutide还可能通过GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应。

2022年6月，信达生物披露了Mazdutide在中国肥胖受试者中的II期临床研究中低剂量队列（3.0mg、4.5mg和6.0mg）受试者的结果，在为期24周的临床研究中，248例受试者接受3.0mg、4.5mg、6.0mg的Mazdutide或安慰剂，每周一次皮下注射给药。

24周后，3.0mg、4.5mg、6.0mg组受试者相比于安慰剂组，体重分别下降8.3%、11.6%、12.6%。

四、未来空间展望

在展望竞争格局过后，假设利拉鲁肽、司美格鲁肽和未来或将持续获批的减肥药物，针对不同消费能力的人群、有望形成价格带的错位竞争，综合超重和肥胖两类受众人群，以及考虑未来新药持续上市带来的产品使用量的持续扩容，预计至2030年，超重和肥胖两类受众人群共同构成的GLP-1R类减肥药物市场空间有望在中期达到400亿以上的终端销售规模。